咖啡保护心血管的机制找到了！Nature发文：可清除“坏胆固醇”！

       2021年欧洲心脏病年会上的一项研究表明：每天适量饮用咖啡（0.5-3杯），能够使心血管疾病死亡风险降低17%，中风风险降低21%。现象有了，机制未明，咖啡是如何发挥心血管保护作用，依旧是一份未解之谜。

       近期，来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队在Nature communication杂志上发表的一项研究发现，咖啡因能够降低PCSK9，增加肝细胞低密度脂蛋白受体LDLR的表达，促进肝细胞清除血液中的坏胆固醇，为“喝咖啡降低心血管疾病风险”提供了强有力的证据。

       2003年，科学家首次发现，PCSK9基因功能获得性突变是一些家族性高胆固醇血症的患者血液里“坏胆固醇”LDL-C升高的主要原因。具体来说，就是肝细胞表面存在着一种捕获坏胆固醇的受体LDL-R，能够将坏胆固醇运送到肝细胞内进行分解，使得血液中的坏胆固醇含量下降。

       但是PCSK9干了些啥呢，当PCSK9与LDL-R结合后，会导致LDL-R降解，没有人给肝细胞运送坏胆固醇了，结果就是血液里的坏胆固醇堆积，心血管疾病找上门来。而咖啡因作用的关键点就在于它能够降低PCSK9，使得肝细胞有充足的LDL-R，积极地运输坏胆固醇到肝细胞内进行分解。

       当研究人员向体外培养的肝细胞中加入不同浓度的咖啡因，结果发现：在咖啡因处理24小时后，肝细胞分泌的PCSK9减少了，肝细胞表面LDL-R表达增多了，对胆固醇的摄取能力也更强了，并且加入的咖啡因浓度越高，效果越明显。

       接下来，在研究人员在小鼠实验中重现了和细胞实验类似的结果：向空腹的健康小鼠腹腔注射咖啡因（50mg/kg体重），4小时后，小鼠血浆中PCSK9水平降低，肝细胞表面LDL-R增加，对胆固醇的摄取能力增强，血液里甘油三酯、胆固醇含量明显下降，也就是说，在体内条件下，咖啡因降胆固醇效果很好（口服也有类似的效果）。

       最后，在人体试验中，可以说是非常顺理成章的结果了：12名年龄在22-45岁之间的健康人空腹口服400mg的咖啡因，大约2杯咖啡的量，在喝完后2小时、4小时，参与者血浆中的PCSK9水平分别降低了25%和21%！由此看来，咖啡因降低人体血液胆固醇水平，未来可期！不过，在实际应用中，因为咖啡因的神经-兴奋效应，对咖啡因不耐受的人喝完咖啡后会有心悸的不适感，很多患有高血压、心绞痛或心律失常的人也会避免摄入含有咖啡因的饮料。

       因此，研究人员接下来的计划就是筛选出一系列咖啡因衍生物-既能发挥降PCSK9的作用，又能减轻神经-兴奋作用。最终，他们发现了两个新分子MLRA-1812、MLRA-1820，在相同的剂量条件下，它们降低PCSK9的效果是咖啡因的两倍。

       总的来说，这项研究为我们提供了咖啡因及其衍生物通过降低血压PCSK9水平从而减少心血管疾病风险的潜在机制，不仅如此，这一机制还涉及到对SREBP2的调控，而SREBP2还与许多代谢疾病，例如糖尿病和脂肪肝相关，为后续咖啡因与这些疾病的研究提供了线索。

 

Sherry