疾病的突变与Parkin蛋白

       英国医学研究会分子生物学实验室的研究人员已确认了Parkin蛋白的晶体结构，细胞中该蛋白发生突变可引起遗传性帕金森氏症。这项研究定位了许多与遗传性帕金森氏症相关的突变，并且阐释了这些变异对蛋白质稳定性和功能可能造成的影响，该研究结果发表在EMBO杂志上。这一发现可能及时揭示了在这种罕见的衰竭性的帕金森氏症中，Parkin蛋白是如何对患者产生影响的。

       帕金森氏症是一种进行性神经退行性疾病，全球范围内有超过700万人受到该病的影响。大多数病例发生于老年人，且为散发（非家族性），但是有大约15%的患者会因有限几个疾病相关基因的遗传性突变而在早期出现症状。Parkin蛋白突变对神经细胞的特殊有害性原因尚未完全明确，但以往的研究表明，Parkin蛋白能够调节细胞中作为能量工厂的细胞器——线粒体的功能。一些引起Parkin蛋白损失或不稳定的PARKIN基因突变能够导致疾病发生，这很容易理解，但有许多其他突变的致病机理仍难以解释。

       大约50%的家族性隐性帕金森氏症病例是由PARKIN基因突变引起的，该基因编码一种属于RBR泛素连接酶家族的蛋白。这一家族中的酶能结合细胞中其他蛋白，再与泛素分子相结合，该过程可改变这些靶蛋白的功能或稳定性。为了了解Parkin蛋白和其他RBR泛素连接酶蛋白的作用机制，EMBO青年研究员大卫-柯曼德与他的同事特波斯-沃尔结晶了一种人类Parkin蛋白，并用X线衍射模式确定了Parkin蛋白链折叠成三维立体结构的方式。

       他们的实验揭示了Parkin蛋白活性内在的控制机制，由于一些突变而导致的蛋白缺失将会引起帕金森氏症。沃尔与柯曼德指出，Parkin蛋白中具有关键的泛素连接酶活性的氨基酸序列，对他们实验室之前阐释过的抑制剂的阻滞作用非常敏感。柯曼德评论道，“一种完全不同类型的酶对抑制剂的敏感性着实令人兴奋。我们的实验还表明，这种抑制剂作用与HOIP等在炎症免疫反应中起到重要做用的RBR泛素连接酶相关。”

       在合适条件下，Parkin蛋白可保护细胞免受由于帕金森氏症引起的损害，蛋白的晶体结构已揭示了这一分子机制的秘密所在。柯曼德总结道，“这种结构在一定情况下还可能会允许其他化合物来改变Parkin蛋白的活性，从而也可以做为一种限制帕金森氏症的发展和疾病带来的影响的方法。”

 

Cindy