科学家描述信号蛋白在细胞信号传导中的行为

       受精卵到成体生物的正常发育依赖于每个细胞从环境中获得正确指令。细胞表面的受体对外界信息的相应反应就是将信息以信号的形式传递给启动基因表达和控制细胞功能的细胞核。然而，许多人类疾病（包括癌症）的细胞信号通路发生错误。由于没有正确的信息进入细胞核，使得正常的基因表达发生改变，而这种改变往往会导致可怕的结果。

       尽管研究者们在很久之前就已经认识到了这些信号通路的重要性，但是这些信号通路调控基因表达的机制仍然不清。在发表于本周细胞杂志的研究中，Whitehead Institute实验室的科学家Richard Young描述了蛋白分子是如何作为一个信使，将信号从细胞表面的受体传递给位于细胞DNA中的主控转录因子的。由此，信使就可使主控转录因子结合的基因正常表达。

       该研究发现对信号通路、基因表达、细胞功能与疾病之间的相关性进行了新的阐述，同时揭示了治疗干预的潜在靶点和神经元重排或产胰岛素β细胞治疗神经元损伤或糖尿病的新方法。Richard Young认为：“这是一个简单、宽泛的概念，对于理解人作为一个整体是如何运作的以及基因组是如何对外界环境作出反应是至关重要的，这也就是说，每个信号通路都有自己特定的信号分子来识别特定细胞型的主控转录因子。这种观念使我们可以清楚的认识到是什么导致了疾病了的发生，我们如何通过调控这些信号通路来进行可能的治疗。”

       为了弄清信号通路对基因表达的调控，Alan Mullen（论文的第一作者，Young实验室的访问学者）在老鼠和人不同类型细胞中分析了转化生长因子TGF-β信号通路。在发育和成熟细胞中，TGF-β信号通路涉及了许多细胞的功能作用，包括特化、平衡和凋亡。然而，在癌症细胞中发现，TGF-β信号通路通常是损坏的，从而使得癌症细胞不断增殖，逃脱了正常的细胞凋亡。

       Mullen认为当TGF-β信号通路的受体由于环境改变启动时，会激活SMAD3蛋白，该蛋白会将受体接受的信号传递给细胞的DNA。先前的研究也表明SMAD3可与上百个不同的转录因子相互作用，从而得以对环境信息作出预期反应。

       针对胚胎干细胞、肌细胞和特定免疫系统细胞，Mullen发现一旦进入细胞核，激活的SMAD3蛋白就会结合到主控转录因子相邻的DNA上，该因子作为一个总开关控制了特定细胞型基因的开或关。在胚胎干细胞中，SMAD3定置到Oct4主控转录因子相邻的位置上。

       Mullen说：“我们真的感到非常的惊讶，当我们发现SMAD3并不是散布在许多不同类型的转录因子上。事实上，它只是跟随在Oct4因子上，该因子是决定胚胎干细胞状态的因子之一”。

       在肌细胞和特异免疫系统细胞中，Mullen看到了相同的结果，SMAD3只是分别与主控转录因子Myod1 和 PU.1 相邻的DNA结合。一旦与SMAD3发生关联，主控转录因子就会调节附近基因的表达。

Mullen的工作显示：来自一种信号通路的信号可以与不同细胞类型的多种主控转录因子相互作用，这也就解释了为什么相同的信号在不同细胞型中的作用具有显著的差异。此外，信号只能跟一种或少数几种主控转录因子相互作用，而不是与上百种转录因子都有作用。

       来自Young实验室的博士后Lee Lawton和研究生Zi Peng Fan的相关研究支持了Mullen的发现。同样发表在Cell杂志的一篇论文中，研究团队对成熟的血细胞进行了研究，发现BMP和 Wnt信号通路在血细胞的成熟过程中使用了各自的信号分子，但是在成熟程中，根据细胞所处的状态，信号靶定了不同的主控转录因子。

 

Cindy