难治性泌乳素瘤药物治疗进展

       泌乳素瘤(prolactinoma)是最常见的功能性垂体腺瘤，占功能性垂体腺瘤的47%～66%，常因过多分泌泌乳素(prolactin，PRL)引起闭经、泌乳、性欲减退及性功能障碍等症状，肿瘤增大还会出现头痛、视力下降、视野缺损和其他颅神经功能障碍等症状。这种难治性泌乳素瘤对神经外科医师提出巨大的治疗挑战，探索有效的治疗方法是目前亟待解决的难题。

       目前，替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是对难治性泌乳素瘤最多用的化疗药物，为常用于脑胶质瘤的口服烷化剂。近年来，TMZ探索性用于难治性垂体瘤并取得良好的疗效。欧洲内分泌协会指南（2018年版）推荐TMZ可作为侵袭性垂体瘤和垂体癌的一线化疗药物。

 2.1 生长抑素类似物

       生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSA)是治疗生长激素腺瘤的药物。通过免疫组织化学法检测发现，生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)中的SSTR1、SSTR2和SSTR5等亚型多表达在泌乳素瘤细胞中，SSA与泌乳素瘤细胞膜上的SSTR结合而发挥抑制PRL分泌。Sosa-Eroza等研究结果显示，5例耐药性泌乳素大腺瘤患者接受奥曲肽联合卡麦角林治疗后，其中1例PRL水平降低97%，肿瘤体积缩小93%，1例PRL水平降低81%，肿瘤体积缩小93.6%。 

2.2 雌激素受体调节剂(estrogen receptor modulators，ERM)

       雌激素能促进泌乳素瘤细胞增殖、合成和分泌PRL，雌激素受体也参与此过程，阻断雌激素受体可抑制PRL分泌，控制泌乳素瘤细胞增殖。有研究报道14例耐药性泌乳素瘤患者接受雷洛昔芬治疗后10例患者PRL水平约下降25.9%，其中2例患者PRL水平降至正常。

2.3 催乳素受体拮抗剂

       催乳素受体拮抗剂(prolactin receptor antagonists，PRLRA)竞争性抑制内源性PRL 与PRLR 的结合，从而抑制血液内PRL过多导致的不良作用，而不是抑制其产生。PRLRA可能是治疗难治性泌乳素瘤引起的高PRL血症的理想切入点，但尚无临床试验研究，而且对泌乳素瘤细胞增殖效应的影响尚未明确。

 3.1 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂

       PI3K/AKT/mTOR信号转导通路是广泛存在于哺乳动物细胞中，能够调控肿瘤细胞存活、增殖、分化及凋亡等多种过程。mTOR是调控PI3K/AKT信号传导与下游通路的枢纽蛋白，抑制mTOR可抑制肿瘤细胞增殖。

3.2 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)

       EGFR是受体酪氨酸激酶家族的成员之一，具有TK活性的跨膜受体，通过使胞内酪氨酸残基磷酸化，对细胞起增殖作用，通过抑制TK活性可控制肿瘤生长。有研究证明EGFR在泌乳素瘤细胞中高表达，其中ErbB3亚型的表达与泌乳素瘤侵袭性呈正相关，2例接受卡麦角林和拉帕替尼治疗的耐药性泌乳素瘤患者治疗6个月后，其中1例PRL水平降低78%，肿瘤体积明显减少，另外1例患者PRL水平降低42%，肿瘤体积保持稳定。 

3.3 抗血管内皮生长因子

       抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能促进新生血管生成，通过抑制VEGF可抑制肿瘤新生血管生成并退化已生成的血管。贝伐单抗等药物已经用于乳腺癌、结直肠癌、肾癌等肿瘤，证实抗VEGF治疗对肿瘤的有效性。而垂体瘤方面，对抗VEGF治疗的看法和研究结果不一致。研究发现，泌乳素瘤血管生成与VEGF关系并不大。

3.4 神经生长因子

       神经生长因子(nerve growth factor，NGF)能促进神经细胞的生存、发育、分化和成熟等过程，维持正常的神经功能，加快损伤神经的修复。

3.5 转化生长因子β1

       转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGFβ1)作为参与细胞生长、发育、退化过程的重要生长因子。TGFβ1在泌乳素瘤的表达受多巴胺和雌激素的调控，雌激素抑制其表达，而多巴胺上调其表达，TGFβ1协同多巴胺对抗雌激素，抑制PRL分泌作用。 

       总之，目前TGFβ1对泌乳素瘤发生、发展的作用尚存在争议。此外，其他靶基因的研究也层出不穷。近期有研究所研究发现泌乳素腺瘤中SF3B1基因的突变可能会导致PRL的过多分泌和肿瘤的过多增长，认为突变的SF3B1基因将成为精准靶点治疗及预后评估的崭新方向。研究发现pou6f2基因可抑制泌乳素瘤MMQ细胞的增殖及分泌PRL能力，可能是治疗泌乳素瘤的切入点。EGR1、MAPK1、MYC、BCL2 及CALM1等基因也被证实为对泌乳素瘤发生、发展有重要作用的核心驱动基因，EGR1激动剂Genipin可抑制泌乳素瘤细胞的增殖和迁移，对泌乳素瘤有重要治疗作用。

4.1 肽受体放射性核素治疗

       肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radio-nuclide therapy，PRRT)是指SSTR介导的放射性核素治疗，是用放射性核素标记SSA将放射性核素导向SSTR高表达的肿瘤，SSA和放射性核素在肿瘤原发部位发挥化疗和内照射等双重治疗作用。

4.2 免疫治疗

       随着肿瘤学及免疫学的研究发展，免疫检查点引起了关注，其为参与免疫反应负性调节的免疫系统中的一种信号通路分子，保护正常组织由过强免疫反应引起的损伤，肿瘤细胞利用免疫检查点来逃避免疫系统的攻击而继续增殖，程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)等分子是目前较广泛研究的免疫检查点，阻断PD-1 可抑制肿瘤细胞继续增殖。

4.3 二甲双胍

       二甲双胍(metformin，MET)是广泛用于2型糖尿病的降糖药物，相关研究表明其能够抑制泌乳素瘤MMQ 细胞增殖并促进凋亡。

4.4 氯喹

       喹是治疗疟疾的常见药物。最近研究发现氯喹可增加肿瘤对化疗药物的敏感性并诱导肿瘤细胞凋亡。氯喹联合放化疗的临床试验证实了其治疗肿瘤的有效性。 

       虽然难治性泌乳素瘤少见，但治疗极其困难。因此，探索有效的治疗方法是目前亟待解决的难题。尽管已研究出TMZ、SSA、SSTR、ERM、MET及各种靶向治疗等多种新颖的治疗方法，但大部分仍处于探索性治疗阶段，疗效及安全性有待进一步研究证实。将来难治性泌乳素瘤的分子机制会进一步明确，更有效的治疗方法会让难治性泌乳素瘤患者有更多获益。

 

Cindy