PINK1介导线粒体代谢重编程抑制结直肠癌的发生发展

       结直肠癌(CRC)是工业化国家中第三大常见的癌症，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。了解CRC的发生发展相关机制对于该疾病治疗策略的改善至关重要。
       线粒体作为健康细胞的一个强大动力，在肿瘤细胞中，线粒体产生的能量较少，且代谢重编程已成为癌症的一个早期标志。因此，研究正常细胞与癌细胞之间的代谢差异，有利于探索新型的治疗策略。
       既往研究显示，靶向线粒体的PINK1是线粒体自噬的一个关键调节因子，通过线粒体自噬能够选择性的清楚受损的线粒体。目前线粒体缺陷越来越多的被发现与包括CRC在内的各种疾病的发生相关。然而，PINK1依赖性线粒体自噬如何参与CRC的代谢调控仍有待研究。
       通过挖掘Oncomine肿瘤芯片数据库，来自新墨西哥大学(阿尔伯克基)的研究人员发现，相比于正常结肠，CRC组织中PINK1的表达水平下调。此外，在两个结肠炎相关的CRC小鼠模型中，抑制PINK1会增加结肠肿瘤的发生，这说明PINK1在CRC中起着抑癌作用。
       进一步的研究显示，在鼠结肠肿瘤细胞中过表达PINK1或通过激活p53信号通路来促进线粒体自噬的发生、糖酵解的减少和线粒体呼吸的增加。相比之下，敲除PINK1会减少细胞凋亡、增加糖酵解反应，并减少线粒体呼吸以及p53信号。有趣的是，在体水平过表达PINK1会增加细胞凋亡的发生并抑制移植瘤的生长。
       代谢组学分析显示，在PINK1过表达的肿瘤中，乙酰辅酶A(acetyl-CoA)的水平显著降低，其部分是由PDHK1-PDHE1α通路的激活所引起的。令人惊讶的是，采用醋酸盐处理小鼠模型可增加乙酰辅酶A的水平并挽救PINK1抑制性肿瘤的生长。重要的是，敲除PINK1会同样增加移植瘤的生长和以及乙酰辅酶A的产生。
       总而言之，线粒体蛋白PINK1能够通过代谢重编程和减少乙酰辅酶A的产生来抑制结直肠癌的生长。此项研究已于本月中旬发表在<<细胞死亡与分化>>杂志上。

 

Sherry