白细胞介素8在口腔鳞癌上皮-间充质转化中的研究进展

       口腔鳞状细胞癌（简称口腔鳞癌；oral squamous cell carcinoma，OSCC）是常见的恶性肿瘤之一，常导致面容、语音、进食和呼吸等功能障碍，严重影响患者的生存质量和预后。尽管近年来综合序列治疗及分子靶向治疗等技术不断进步，但口腔鳞癌患者的5年生存率仅为50%～60%，难以进一步提高。在众多预后因素中，肿瘤复发与转移是导致患者死亡最重要的原因。

       现有诸多研究表明，肿瘤细胞的上皮-间充质转（epithelial-mesenchymal transition，EMT） 行为在这一过程中扮演着重要角色。肿瘤细胞的上皮-间充质转化是指肿瘤细胞在一定条件下发生的细胞形态和分泌蛋白的改变，表现为细胞失去极性，转变为长梭形等形态；同时钙黏连蛋白等黏附蛋白表达降低，波形蛋白、金属基质蛋白酶等表达升高。这一系列改变造成了肿瘤细胞与基底膜之间的黏附能力下降，细胞骨架改变；同时降解肿瘤细胞周围基质的能力显著增强，因而导致肿瘤细胞迁移、侵袭能力提升。

       近年来研究发现，白细胞介素8（interleukin-8，IL-8/CXCL-8）与肿瘤的生长、侵袭等生物学行为关系密切。

       1987年，Yoshimura等首次分离、纯化IL-8，并发现其对于中性粒细胞具有趋化作用。随着研究的不断深入，IL-8的功能也得到了更加全面的认识。IL-8的基因定位于4号染色体q13-21，主要活性形式包含72个氨基酸，分子量约为8.4kD。其来源较为丰富，除肿瘤细胞外，单核细胞、巨噬细胞和上皮细胞等均可分泌。CXCR1和CXCR2作为IL-8的2种受体，介导其发挥生物学效应。其中，CXCR1与IL-8高度特异性结合，而CXCR2除与IL-8结合外，还可与CXCL1、CXCL2、CXCL5等趋化因子结合。肿瘤细胞表面的受体以CXCR1为主，IL-8与受体结合后，调控转录因子，改变细胞蛋白表达，影响细胞骨架，从而影响一系列细胞的生物学行为。

       目前普遍认为，IL-8由肿瘤细胞、单核细胞和上皮细胞等分泌而来。但是值得注意的是，不同患者，甚至同一患者肿瘤的不同部位，IL-8的水平存在较大差异。有研究提出，IL-8的分泌可能与细胞的应激状态存在着较大联系。对于肿瘤细胞而言，当其处于低氧、酸性环境，甚至受到免疫细胞或药物攻击时，IL-8的分泌水平提高。

       现有数据表明，肿瘤内部常常处于低氧、酸性环境，这一微环境对于IL-8分泌起到的正向作用，变相促进了肿瘤的诸多恶性行为。有趣的是，IL-8对于包括T细胞及NK细胞在内的免疫细胞同样具有趋化和杀伤促进作用。Meniailo等发现，IL-8对于T细胞的活化和生长具有正向调控作用；Montaldo等的研究表明，IL-8对于早期NK细胞的分化不可或缺。这或许说明，IL-8对于肿瘤组织而言是一把双刃剑，即能促进肿瘤组织生长，又能促进免疫细胞聚集，从而对其造成杀伤。

       研究表明，口腔鳞癌患者的IL-8水平显著高于正常人，且其表达水平与肿瘤分期及病理状态密切相关，晚期肿瘤患者，尤其是出现颈部淋巴结转移的患者，IL-8水平显著升高，说明IL-8在促进口腔鳞癌的转移过程中起到了重要作用，体外实验也证实了这一结果。

       在肿瘤侵袭过程中，基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）起到十分关键的作用。MMP可以降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM），从而为肿瘤细胞的移动提供条件。在口腔鳞癌中，MMP2和MMP9的表达水平与患者的复发及预后密切相关。大量研究表明，IL-8可以促进肿瘤细胞MMP2和MMP9表达水平增高，这可能是其促进肿瘤细胞侵袭、转移的关键路径之一。但在口腔鳞癌中，IL-8促进MMP表达的中间通路尚不明确。

       随着研究的不断深入，人们对于IL-8的功能也有了更加全面的认识。除了促进肿瘤侵袭与迁移外，IL-8对于肿瘤组织的其他行为也有重要调控作用。New等发现，IL-8可以促进肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）对自噬的调控作用； 

       IL-8作为肿瘤微环境内的重要成分之一，尽管来源目前尚有争议，但IL-8对于肿瘤组织上皮-间充质转化的促进作用目前已基本达成共识，IL-8推动EMT进程的机制，也是目前研究的热点之一。值得注意的是，目前针对IL-8的研究主要集中于其下游通路的探索和功能的进一步挖掘。对于IL-8上游调控的研究，目前较少，且无统一结论。IL-8被肿瘤细胞摄取后，可使PTEN（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosometen，PTEN）基因磷酸化。

       PTEN作为重要的抑癌基因，其等位基因缺失、突变和磷酸化，均被证实是癌症发生的重要原因。PTEN磷酸化最终导致核内Snail因子高表达，促进肿瘤细胞的EMT行为。

       总之，IL-8对于大多数实体瘤的促癌作用已经有了足够的实验论证，但是在口腔鳞癌领域，针对IL-8的研究证据则稍显不足。IL-8在口腔鳞癌领域影响肿瘤发生、发展及预后的分子机制，也有待进一步阐明，以为将来提供新的肿瘤治疗靶点提供可靠依据。

 

 

Cindy