期糖基化终末产物对牙周组织的影响

       晚期糖基化终末产物（advanced glycation endproducts，AGEs）在糖尿病患者体内大量生成，其生成具有不可逆性，会随着时间逐渐累积，因此AGEs在组织内的含量可以代表糖尿病发展的程度与时间。此外AGEs与糖尿病及各种并发症的发生发展有着密不可分的关系。

       牙周炎是糖尿病的第六并发症，糖尿病患者的牙周炎病情发展迅速，病损严重且治疗较为困难。两者的双向影响关系已经得到大量研究的支持，近年研究显示AGEs 在糖尿病患者牙周炎的发生发展中起着重要的作用。

       AGEs 是蛋白质、核酸和脂质等生物大分子游离氨基与还原糖的醛基或酮基在非酶促反应下形成的一类稳定的终末产物，此过程称为糖基化反应，具有稳定性和不可逆性，一般采用荧光光谱法、酶联免疫吸附法来测定浓度。

       根据现阶段的研究发现AGEs 对机体的损伤主要通过三大机制：①AGEs 对胰岛β 细胞有直接的毒性作用。②AGEs 与蛋白质交联导致蛋白质结构和功能的改变。③AGEs与相关受体结合激活信号通路。

       目前已知的AGEs受体众多，其中对晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的研究较为深入，RAGE 在多种细胞表面均有表达如内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等。AGEs 与细胞表面的RAGE结合后可以激活ERK、P38、JNK 和PCK 等激酶，通过这些途径诱导许多氧化应激或炎性反应。

       在以往研究中发现糖尿病大鼠的正常或炎症的牙周组织中AGEs 的水平均高于非糖尿病大鼠，而且患有糖尿病的牙周炎患者其牙龈组织中的AGEs水平较高。AGEs在牙周组织内的堆积会加重牙周组织炎症，而且在一项针对糖尿病恒河猴的实验中发现牙周炎症也能上调血清AGEs的水平，另外有炎症的牙周组织RAGE 含量高，使其对AGEs 更敏感。AGEs 对牙周组织的影响包括牙槽骨和软组织两方面，近年的研究多集中在细胞层面.

       AGEs 可抑制牙周膜干细胞的增殖能力和骨向分化能力，刺激炎性因子的表达，此影响有浓度依赖性和时间依赖性。AGEs可能通过激活HSG 来抑制cylinD1 的表达，使细胞停滞在G0/G1 期，最终抑制了细胞的增殖。干细胞的骨向分化能力可能是通

       AGEs/RAGE/ROS途径或激活Wnt 经典通路被抑制，且能促进干细胞凋亡。AGEs还可以促进人牙周膜干细胞的脂向分化、牙周组织的脂肪化。AGEs 对牙周膜干细胞的不可逆的损害，解释了糖尿病患者牙周炎症破坏严重且难以恢复的原因。

       Li等人发现AGEs可以通过RAGE 途径诱导牙周成纤维细胞凋亡。有文献报道发现AGEs 可促进牙周膜成纤维细胞内部自噬体数量增加，诱导成纤维细胞自噬。AGEs 还能通过AGEs/RAGE/NF-κB 途径抑制细胞中Ⅰ、Ⅱ型胶原的合成并增加基质金属蛋白酶-1 的表达。

       糖尿病状态下牙龈中AGEs 含量增加，AGEs通过RAGE，MAPK 和NF-κB 信号通路增加口腔上皮细胞中IL-6 和LCN2（Lipocalin 2，是一种抗菌肽和炎症相关因子）的表达，分泌的LCN2 能影响牙周组织的病理变化。现阶段AGEs 对牙龈上皮细胞影响的研究较少，其具体影响仍需探索。

       骨细胞可以通过调节成骨细胞和破骨细胞的生成来调节骨代谢，骨细胞也因此被称为骨重塑的“指挥官细胞”，有实验证实AGEs 不仅可以直接诱导骨细胞凋亡，还可以通过降低破骨细胞分化因子RANKL的表达来抑制骨吸收，此过程虽然抑制了骨吸收但也抑制了骨代谢，最终结果会导致糖尿病患者的骨转换率降低，骨更新减少，皮质骨退化。

       除了RANKL 途径，AGEs 也通过RAGE 激活ERK1/2，P38 和STAT3 信号通路，促进骨细胞凋亡的同时还促使骨细胞释放白细胞介素6（IL-6）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）加重炎症反应。

       破骨细胞数量和功能与骨吸收强弱密切相关，AGEs 对破骨细胞的作用仍存很大争议。一些研究报道认为AGEs 对骨吸收有促进作用，也就是高浓度AGEs 能促进破骨细胞对骨的吸收活动，使骨陷窝数量增多、面积扩大，但也有报道提出异议如Valcourt 等人的实验结果发现AGEs 通过影响破骨细胞的融合对骨吸收活动起抑制作用。 无论哪种观点都明确的指出AGEs对破骨细胞的功能有影响，无论促进骨吸收还是抑制骨吸收都影响了骨改建，对骨代谢都是不利的。

       动物实验显示AGEs 可以显著降低成骨细胞相关分子（如Ⅰ型胶原，骨钙蛋白和成骨细胞特异转录因子Cbfa1）的mRNA 表达，降低了骨钙蛋白的蛋白质水平并且增加了IL-1β 的水平，抑制成骨细胞中碱性磷酸酶的活性，减少骨结节的形成。

       糖尿病患者的牙周炎症发展迅速，程度严重且不易控制，由于糖尿病患者在控制血糖的过程中抗生素的应用受限，使得临床上对糖尿病伴牙周炎患者的治疗极为困难。现已了解糖尿病患者的牙周组织中AGEs 不断积累可以加重牙周组织的炎症，对牙周组织中AGEs 致病途径研究的不断深入不仅有助于加深对该疾病的了解，更有助于发现新的治疗途径。

 

Cindy