ATG7介导自噬缺陷对人体发育造成的后果

       自噬是哺乳动物细胞内的主要降解途径。对小鼠的自噬相关核心基因（ATG）实施全身消融会导致胚胎死亡或围产期死亡，条件模型显示神经变性。自噬受损与一系列复杂的人类疾病相关，但先天性自噬障碍罕见。

       科学家们对5个家族进行了遗传、临床和神经影像学分析。使用来自患者的成纤维细胞、骨骼肌活检标本、小鼠胚胎成纤维细胞和酵母进行了机制研究。

       他们发现了人类ATG7的有害隐性变异，ATG7是自噬相关核心基因，编码经典降解性自噬必需的蛋白。12例患者来自有不同ATG7变异的5个家族，他们患累及脑、肌肉和内分泌系统的复杂神经发育障碍。患者有小脑、胼胝体异常，以及不同程度的面部畸形。这些患者在ATG7蛋白减少或缺失导致自噬通量受损的情况下存活。虽然自噬隔离（autophagic sequestration）明显减少，但我们可以很容易地在ATG7丧失的成纤维细胞和骨骼肌中发现基础自噬的证据。与再引入野生型ATG7相比，采用有害ATG7变异补充不同模型系统后产生的自噬功能较差或缺失。

       他们发现了数例在ATG7（自噬的必需效应酶，无已知的功能类似物）严重缺失或完全缺失的情况下存活的神经发育障碍患者（由威康线粒体研究中心[Wellcome Centre for Mitochondrial Research]等资助）。

       巨自噬（以下简称“自噬”）通过降解有毒蛋白聚集体、病原体和受损细胞器的方式保护细胞免受细胞毒性损伤。自噬还通过回收必需代谢物的方式维持稳态。自噬包括形成瞬态双膜结合自噬小体，该自噬小体包裹细胞质“货物”（cargo）并将其递送到内溶酶体系统的酸性亚室（acidic subcompartments），然后通过水解方式降解。一组自噬相关核心基因（ATG）负责协调典型自噬的基本阶段。

       约有20个核心ATG基因在真核生物中是保守的，而且它们对于典型自噬过程至关重要，但其中只有4个基因（ATG5、WDR45 、WDR45B 和WIPI2）涉及孟德尔病。确定自噬缺陷患者队列将使我们有机会研究自噬相关核心蛋白的系统性作用。了解这些患者的临床和功能状况将帮助我们进一步认识异常自噬和许多复杂疾病状态（从神经变性到癌症）之间的病因联系。实际上，获取自噬缺陷患者的生物标本还可能加速自噬增强疗法的研发。

       Unc-51样激酶1（ULK1）复合物整合多个上游信号并传递这些信号，从而启动典型自噬，典型自噬依赖泛素样结合系统来驱动自噬小体的生物发生。ATG7编码E1样酶（E1样酶与ATG5结合之前可激活ATG12），促进自噬小体形成之前的吞噬泡扩张。ATG7还可促进蛋白LC3-I通过磷脂酰乙醇胺脂化生成LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ存在于自噬小体的内外膜上，它可直接或通过选择性衔接蛋白将细胞质货物募集到自噬小体中。小鼠研究表明，内源性ATG7具有生理意义；Atg7基因敲除小鼠在出生后24小时内死亡。因此，自噬被认为是哺乳动物的必需过程。之后应用小鼠模型进行的特征研究揭示了Atg7在神经和肌肉中的重要作用，其中组织特异性Atg7消融分别导致了共济失调和肌病。传统上认为哺乳动物ATG7缺失可导致细胞和组织“自噬缺陷”。

       本文报道了科学家们发现的5个无亲缘关系家族，他们均携带有害（即对蛋白序列进行跨物种比较后预测这些变异会降低适应度）且造成伤害的（即生化分析显示这些变异会干扰蛋白功能）隐性ATG7变异。患病家族成员均患神经发育综合征，其特征是小脑发育不全、后胼胝体薄、共济失调、发育迟缓、肌肉骨骼异常和面部畸形。

 

Sherry