肝癌移植术后复发免疫治疗之争

       肝癌是世界上第二大常见的癌症死亡原因，我国每年新发肝癌患者占全世界肝癌的一半以上。在整个肝癌的治疗过程中，常用的治疗方法主要包括肝切除、肝移植、肝消融、靶向治疗和免疫治疗、介入治疗等。

       肝移植是肝癌根治手段之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。目前，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但针对肝癌移植术后复发可否应用免疫治疗这个问题，目前存在着较多争议。因为肝移植术后患者需常规使用免疫抑制药物，当同时使用免疫抑制药物和抗肿瘤免疫治疗时，可能会引起急性排斥反应。那怎么尽量做到使用免疫治疗抗肿瘤而不引起排斥反应呢？

       肿瘤的免疫治疗是通过加强机体免疫系统监视和杀伤能力，纠正免疫微环境失衡从而杀伤肿瘤细胞。目前在肝癌的免疫治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂较为常用。研究表明，CTLA-4、PD-1在移植免疫耐受中均发挥着作用，CTLA-4主要在免疫耐受形成的诱导期起作用，而PD-1则在免疫耐受形成的维持期起作用。一项研究纳入了35 例肝移植后使用免疫治疗的患者，研究发现，与发生了急性排斥反应患者的穿刺标本相比，未发生急性排斥反应的患者穿刺标本的 CD8+T 细胞及CD4+T细胞表面 PD-1 的表达水平更高，提示 PD-1 的表达在维持肝移植免疫耐受中发挥重要作用。

       既往多项研究显示，在肝癌肝移植术后肿瘤复发的患者中应用免疫治疗抗肿瘤的同时，发生急性排斥反应的发生率较高，因此认为对肝癌肝移植术后复发的患者在使用免疫治疗时应特别谨慎。但在真实世界中，目前已经有不少成功应用案例。病例报道均告诉我们，对于肝癌移植术后复发的患者，使用抗肿瘤免疫治疗成为了可能。    

       关于如何尽可能避免抗肿瘤免疫治疗排斥反应的发生，有研究总结了39例行免疫治疗的实体器官移植后的患者，16例发生排斥反应，有5例进行了PD-L1的免疫组化检测，其中4例患者移植物PD-L1/PD-1表达阳性。提示PD-1/PD-L1 阳性可预测排斥反应的发生。因此建议在开始肝癌肝移植术后复发患者行免疫治疗之前，常规行移植肝活检，如果 PD-L1 阳性，则可考虑使用 CTLA-4 抑制剂进行治疗。当然，有研究指出，为了避免肝癌肝移植术后复发患者免疫治疗引起的排斥反应，预防性应用大剂量糖皮质激素治疗，并不影响患者的治疗效果。

       因此，针对肝癌肝移植术后复发患者的免疫治疗，一定要仔细筛选病例和制定个体化治疗方案，在治疗过程中，应密切观察肝功能的变化和排斥反应的发生。

 

Cindy