遇到NMOSD患者AQP4阴性时，你该考虑哪些疾病

       视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。2015年国际NMO诊断小组制定的NMOSD诊断标准以抗AQP4抗体作为分层，分为抗AQP4抗体阳性与阴性组。实际上，可累及视神经和/或脊髓的疾病还包括抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白相关疾病（MOG-AD）、自身免疫胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（GFAP）、抗N-甲基-M-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、抗谷氨酸脱羧酶相关疾病（GAD-AD）、抗甘氨酸受体相关疾病（GlyR-AD），在诊断抗AQP4阴性NMOSD时需重点考虑。

       NMOSD是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱，可伴或不伴抗AQP4阳性。NMOSD以青壮年居多，中位年龄为39岁；男女比例1：9-11。临床表现包括视神经炎、急性脊髓炎、延髓极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征以及大脑综合征。其中视神经炎常累及视神经后段及视交叉；而急性脊髓炎多超过3个椎体节段，且多为横贯性损伤；部分早期病例脊髓受累长度可以短于3个椎体节段或不完全横贯受累。对于抗AQP4阳性的患者诊断一般不难，但对于抗AQP4阴性的患者，诊断尚存挑战。

       MOG-AD是近年来提出的抗MOG抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病；该病在儿童中较成人中更常见，男女发病比例为1：1-2。主要症状包括视神经炎、脑膜脑炎、脑干脑炎和脊髓炎等。对于AQP4阴性患者，需考虑MOG-AD的可能性。MOG-AD的视神经炎可累及双侧视神经，特别是视神经前段，可导致视盘水肿（90％）；常合并眼眶结缔组织受累，导致视神经周围炎。MOG-AD脊髓炎可为长节段性横贯性脊髓炎，也可见短节段脊髓炎，以累及腰髓和圆锥常见。

       GFAP星形细胞病是2016首次报道的一种神经系统自身免疫性疾病，并且与GFAP自身抗体有关。GFAP星形细胞病中位发病年龄在44-54岁之间；女性比例稍高于男性，约为55.1%。基于目前的研究，大约50%的GFAP患者会有脊髓炎的表现，且可表现为纵向广泛的T2高信号改变，均累及中央灰质，可见中央管线性、点状或斑片状增强；脊髓病灶多累及胸髓，腰髓基本不受累。一项纳入22例GFAP星形细胞病患者的研究显示GFAP星形细胞病也可出现视神经炎（1/22例），表现为视力模糊，但影像上无明显改变。

       NMDAR脑炎是由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，儿童、青年多见，女性多于男性。NMDAR脑炎一般表现为精神症状、癫痫发作、运动异常、认知障碍等。但最近有研究报道了抗NMDAR抗体阳性的脊髓炎，影像上表现为腹侧脊髓灰质T2高信号改变[6]。最近一项研究对179例表现为横贯性脊髓炎、视神经炎的患者进行研究发现，3.4% (3/89)的横贯性脊髓炎患者、1.4% (1/71)的视神经炎患者以及11.1% (1/9) 的横贯性脊髓炎+视神经炎患者为抗NMDAR抗体阳性且AQP4和MOG阴性。

       GlyR-AD于2008年首次报道，是由抗GlyR抗体介导的自身免疫性疾病，一般表现为强直和肌阵挛、癫痫、小脑共济失调、运动障碍、脱髓鞘和认知功能障碍。一项研究纳入了20例NMO患者进行AQP4、MOG和GlyR抗体检测，结果显示有2例AQP4和MOG阴性患者为GlyR抗体阳性，该研究显示GlyR抗体阳性的NMO患者常表现为视神经炎和横贯性脊髓炎同时发作。

       GAD-AD是由抗GAD抗体介导的自身免疫性疾病。GAD-AD常表现为僵人综合征、自身免疫性小脑共济失调、脑干脑炎、自身免疫性癫痫、视神经脊髓炎、自身免疫性横纹肌病、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征和自主神经病变。一项纳入62例抗GAD抗体阳性患者的研究显示，中位发病年龄为50岁，77%为女性；大多数患者最初被认为是神经退行性或炎症（多发性硬化或副肿瘤）；主要表现为小脑共济失调（63%）、脑干受累（29%）、癫痫发作（27%）、僵人综合征（26%）和锥体外系征（16%），只有3例患者有脊髓病；53%的患者有甲状腺自身抗体。国内学者对390例脊髓炎患者血清标本进行分析显示，只有1例（0.26%）患者血清和脑脊液抗GAD抗体阳性，而AQP4和MOG均为阴性；影像上表现为C5-C7段异常病变。为此，研究者认为GAD抗体在脊髓炎脱髓鞘疾病中非常罕见，不建议对脊髓炎患者常规筛查GAD抗体。

       对于上述疾病，治疗上措施可能差不多，但不同疾病的预后可能有所差异。在诊断AQP4阴性NMOSD时，应充分考虑上述疾病。

 

Cindy